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青霉素：从一剑封喉到力不从心，金牌抗生素的历史沉浮

本文关于青霉素的资料来源：E路有我相伴 原作者：E路有我相伴

2020开年其实并不顺利，从2019年末就开始燃烧的澳大利亚大火，美国感染千万人的乙型流感，年末爆发的中国新冠病毒肺炎。当我们因为野生动物带来的疫情而对蝙蝠谈之色变的时候，东非，无数人正望着蝗虫瑟瑟发抖。眼下我们所经历的这一场疫情，由病毒引起，却不是控制病毒就能轻松解决的。破译病毒，被赋予了更多期待。于是很多人不自觉的想到了好像消失已久却也曾经辉煌过的青霉素。

青霉素，曾经是"金葡菌"的一流杀手。它被发现于偶然，辉煌在"二战"期间，没落于自身滥用。自它横空出世以来，至今90多岁了。它无愧于人类发明的抗菌神药。青霉素的发明让千百万人的性命免遭病菌涂炭，让人类一度望而却步的细菌感染有了致命一击的"杀手锏"。为此，1945年，三位科学家同时荣获诺贝尔生理学或医学奖。

曾经的抗菌神药青霉素

1、首次意外发现。

青霉素的发现颇有传奇色彩。1928年夏季，天气湿热。英国细菌学教授亚历山大·弗莱明度假归来。当他走进伦敦大学圣玛丽医学院赖特研究中心，偶然发现实验室的培养皿居然长出霉菌了！他刚想清理器皿，却发现了一个奇特的现象：在青绿色的霉花周围出现一圈空白，原来霉菌周边生长旺盛的"金黄色葡萄球菌"竟然消失了！弗莱明对青霉菌继续培养观察。

培养皿中的发现几天后发现青霉菌落的培养汤呈淡黄色，也具有了杀菌能力。于是他灵光一闪推论出，真正的杀菌物质一定是青霉菌生长过程中的代谢物，他称之为青霉素（盘尼西林）。但限于当时技术，弗莱明没能把青霉素单独分离出来。1929年，弗莱明在《新英格兰医学杂志》上发表了自己的论文。遗憾的是，此论文没有受到科学界的重视。弗莱明自己不懂生化技术，无法提取青霉素。这个伟大的发现很快就被埋没了10年。

弗莱明的塑像

2、再次发现提取。

青霉素被弗莱明发现后整整沉寂了10多年，直到20世纪40年代，年轻的牛津大学病理学家弗洛里和德裔生物化学家钱恩，在一本积满灰尘的《新英格兰医学杂志》上意外地发现了弗莱明的这篇论文。于是，他俩产生了极大的兴趣，立即把全部工作投入到对青霉素的研究上来。他们对青霉菌培养物中的活性物质，青霉素进行提取和纯化。经过18个月的艰苦努力，他们终于得到了100mg纯度可满足人体肌肉注射的黄色粉末状的青霉素。同年8月，钱恩和弗洛里等人把对青霉素的重新研究的全部成果刊登在著名的《柳叶刀》杂志上。

圣马丽医院在医学史上，这被称作"青霉素的二次发现"。

1944年，二次世界大战时，青霉素在医治伤员感染时显示了极大的威力。挽救了大量的士兵伤员，曾经辉煌一时。青霉素得到军方支持后，走上了工业化生产的道路。战后，青霉素得到了更加广泛应用，拯救了成千上万人的生命。因这项伟大发明，1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因"发现青霉素及其临床效用"而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。

弗莱明纪念章

3、疗效大放异彩。

人类在发明青霉素之前，面对感染性疾病几乎束手无策，大量生命因此而丧生。青霉素的大量生产并广泛应用于临床，几乎对极大部分细菌感染都所向披靡，往往药到病除。对许多曾经严重危害人类的疾病，比如那些曾是不治之症的猩红热、化脓性咽喉炎、白喉、梅毒、淋病，以及各种败血病、肺炎、伤寒、钩端螺旋体等，都受到了有效的杀灭或抑制，感染控制，病人很快得以康复。

而青霉素的作用机理是以破坏细菌的细胞壁而起效，通俗地讲，青霉素通过攻破细菌的"城墙"而杀死它的。但对人体细胞只有细胞膜而无细胞壁（城墙）不产生毒副作用。当时，人们极其青睐青霉素，认为有了它就没有攻克不了的细菌感染。特别是到了50、60年代称作抗生素治疗的黄金时代。除了广泛治疗感染性疾病外，95%以上外科手术前都用抗生素作为预防性作药。化学合成新一代的青霉素，来对付各种病菌。迷信抗生素几乎到了泛滥的地步。

4、致命过敏反应。

青霉素自从应用于临床以来，就伴随着一种非常严重的副作用，就是过敏反应，发生率为5-10%。最严重的是速发型的过敏性休克。如抢救不及时病人就会立即丧生。所以注射青霉素前必须做皮试。将青霉素稀释浓度为400单位/毫升，每次皮内注射0.05毫升，剂量20为单位，观测15-20分钟，根据皮丘的大小红肿再确定病人是否可以注射青霉素。同时，要做好青霉素过敏性休克的抢救准备。注射室必备肾上腺素、地塞米松等急救药物。

一般认为青霉素过敏的根源在于药物品质不纯，其中所含青霉烯酸、青霉噻唑等是主要的。当时的生化提纯工艺还做不到百分之百纯度的青霉素，过敏反应难以避免。青霉素过敏也与病人的个人体质有关。高度过敏者甚至连空气中呼吸到青霉素也会产生过敏反应。

我曾经抢救过一例过敏性休克病人，拇指粗的气管收缩痉挛成筷子一样细，气管切开之后都无法插入通气的管道。此外青霉素还有其它的一些毒付作用。如神经系统、肾功能损害等。

5、药物更新换代。

1945年，英国化学家霍奇金用X射线衍射法测出了青霉素的分子结构，从此就开始了青霉素的人工化学合成，产生第二代、第三代青霉素。第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素G（苄青霉素）；第二代青霉素是指以青霉素母核－6－氨基青霉烷酸（6－APA），改变侧链而得到半合成青霉素，如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素；第三代青霉素是母核结构带有与青霉素相同的β－内酰胺环，但不具有四氢噻唑环，如硫霉素、奴卡霉素。

这些半合成青霉素以6APA为中间体与多种化学合成有机酸进行酰化反应，制得的各种类型的半合成青霉素。青霉素V类：如青霉素V钾等。耐酶青霉素：如苯唑青霉素（新青Ⅱ号）、氯唑青霉素等。

氨苄西林类：如氨苄西林、阿莫西林等。

抗假单胞菌青霉素：如羧苄西林、哌拉西林、替卡西林等。

美西林及其酯匹西林：如美西林及其酯匹美西林等。

人们发现，只有不断生产出新一代的青霉素才能对付日益严重的细菌对青霉素的耐药问题。

6、超级细菌耐药。

弗莱明教授在1945年领取诺贝尔奖的演讲中曾发出警告：抗生素耐药问题（即产生超级细菌）！今天它已经成为了全球性的危机。警示了抗生素滥用可能存在的严重危害。他提到在实验室中如果没有给细菌暴露在足够浓度的青霉素下，细菌不但不会被杀死而且会产生对青霉素的耐药。

上世纪40年代青霉素的临床应用开启了人类的抗生素时代，但几乎在同一时期也发现了青霉素酶，即已认识到细菌对抗生素的耐药性问题。后者可以是天然固有的或获得性的。青霉素曾经是对付"金葡菌"的特效药，由于青霉素的广泛大量使用，一些敏感的金葡菌全被杀灭，留下一些能产生青霉素酶的耐药菌，而且其耐药基因代代相传，成为了超级细菌。如今约95%以上的金葡菌都对青霉素耐药。

青霉素的抗菌谱越来越窄。

仅仅70多年的使用时间里，细菌对抗生素耐药性已严重地威胁着感染性疾病的治疗，并成为全球医学、公共卫生等共同关注的重要问题。此外，抗生素还在动物身上滥用，餐桌上的鱼类、肉类也有抗生素超标。

目前细菌多重抗生素耐药性的全球出现与人类有限的新型抗生素研发能力的矛盾现象已引发了社会对后抗生素时代来临的担忧。我们过度使用抗生素，滥用抗生素导致了严重的耐药问题，产生了可怕的超级细菌，"道高一尽、魔高一丈"。人类有可能将再次面临没有抗生素可用的至暗时代。

抗生素滥用较普遍

7、合理使用抗生素。

如果再不严格控制滥用抗生素，在不久的将来，随着越来越多超级细菌的产生，人类对感染性疾病将无药可用，最终又将严重威胁人类健康和生命。世卫组织对此已发出警告，世界各国都在制定相关抗生素的使用规定。如严格控制抗生素的用药指征，用药前尽量做药敏试验，然后选择合适敏感的抗生素。

减少广谱抗生素的联合应用，能选一种最好选用一种抗生素。使用抗生素剂量要足、疗程要够。选择适宜的给药方法：一般的感染性疾病以口服为主，较重者宜肌肉注射给药，严重者可静脉输液。抗生素不能随意增量或减量，更不能随便改药或加药。有下列情况时不宜使用抗生素：

一是感冒、病毒感染；

二是原因不明的发热；

三是对休克、昏迷、心衰或外科手术前后的预防感染。

同时，严格控制对动物滥用抗生素。

小结

牛顿看到苹果落地，发现了万有引力，弗莱明看到霉菌，发现了青霉素。看似意外偶然，实则是长期深思的顿悟。科学发明可以造福人类，但应该建立在合理利用的基础之上。滥用科技成果只能给我们带严重危害。青霉素从超级金葡菌杀手到95%以上的金葡菌失效，是我们无节制滥用的结果。世界万物相生相克，此消彼涨是不变的规律。武功秘籍总有被破的一天。对于不断变化适应的狡猾细菌，青霉素老了，它再也不能一展雄风，不能永远一剑封喉。科学合理地使用抗生素才是抗菌不败之王道。